Nefrodúvidas 2: Diálise Precoce vs Tardia

A rotina de uma Unidade de Terapia Intensiva pode nos impor alguns sofismas. Imagine que você está conduzindo o caso de um paciente em contexto de choque circulatório e que a função renal está em curva de piora. O entanto, não há urgência dialítica. Nesse momento, você se indaga sobre o que valeria mais a pena: iniciar a terapia renal substitutiva (TRS) hoje (correndo riscos inerentes da inserção e manutenção de um dispositivo invasivo, além de uma possível repercussão hemodinâmica da própria diálise) ou postergar a decisão para as próximas 24 horas, na expectativa de que haja uma melhora da diurese e das escórias nitrogenadas?

Em 2016 foram publicados dois clássicos na nefrologia-intensivista: ELAIN e AKIKI. Ambos com o objetivo de responder a dúvida sobre os benefícios de indicação de precoce e tardia de TRS. O primeiro foi publicado pelo JAMA (Journal of the American Medical Association) e, o segundo, pelo the New England Journal of Medicine. Como se não bastasse, os resultados foram divergentes.

O estudo ELAIN (Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury) teve como pergunta clínica a seguinte: “”em uma população de pacientes com disfunção renal aguda, o início precoce da terapia renal substitutiva, quando comparado com o início tardio, reduz a mortalidade em 90 dias?”.

Mais uma vez, quando lidamos com um cenário de urgência dialítica, não há dúvida quanto à indicação de TRS. No entanto, quando não há urgência, defensores da diálise precoce advogam os benefícios de evitar hipervolemia, a eliminação de escórias nitrogenadas e o reestabelecimento da homeostase acidobásica. No entanto, essa https://www.selangorsmartcity.com/ estratégia poderia expor o paciente a riscos desnecessários, ainda mais considerando que alguns pacientes recuperam a função renal de modo espontâneo. 

O ELAIN foi um ensaio clínico randomizado, realizado em um único hospital universitário na Alemanha. Para serem incluídos, os pacientes deveriam preencher todos os critérios abaixo:

  • Disfunção renal compatível com KDIGO2
    • Aumento de duas vezes do valor da creatinina basal
    • Débito urinário menor que 0.5ml/Kg/h por pelo menos 12 horas, a despeito de ressuscitação volêmica adequada.
  • NGAL > 150ng/mL
  • Pelo menos uma das seguintes condições:
    • Sepse grave (conceito antigo que envolvia disfunção orgânica, ou seja, o conceito de sepse atual).
    • Uso de noradrenalina ou epinefrina em dose maior que 0.1mcg/Kg/min
    • Presença de sobrecarga volêmica (piora do edema pulmonar, relação PaO2/FiO2 < 300, balanço hídrico > 10% do peso corporal)
    • Piora do SOFA em ≥ 2 pontos
  • Idade entre 18 e 90 anos
  • Manutenção de cuidados plenos pelas próximas 72 horas.

Os critérios de exclusão compreendiam: doença renal crônica estágio IV, uso de terapia renal substitutiva prévia, doença renal aguda de etiologia específicas (oclusão permanente da artéria renal, glomerulonefrite, nefrite intersticial, vasculite, obstrução de vias urinárias, síndrome hemolítico-urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica. Também foram excluídas pacientes grávidas, AIDS com contagem de CD4 <50/mL, neutropenia < 500/mL, síndrome hepatorrenal e pacientes transplantados renais.

No total, 231 pacientes foram randomizados para serem alocados em dois grupos. O grupo de diálise precoce (ou grupo intervenção) iniciaria a terapia renal substitutiva em até 8 horas do diagnóstico da disfunção renal KDIGO2. O grupo de diálise tardia (ou controle), deveria manter-se sem terapia renal substitutiva ou, então, ela deveria ser iniciada em até 12 horas do diagnóstico de alguma urgência, quer seja metabólica ou volêmica. Vamos ver os critérios para realização de TRS nesse grupo:

  • Disfunção renal KDIGO3
    • Aumento da creatinina maior que 3 vezes o basal ou oligúria <0.3ml/kg/h por pelo menos 24 horas ou um aumento do valor da creatinina de 4 para 4.5 mg/dL dentro de 24 horas
  • Urgências metabólicas:
    • Ureia > 100mg/dL
    • Potássio > 6.0mmol/L e/ou alterações eletrocardiográficas
    • Magnésio > 4.0mmol/L e/ou anuria ou abolição de reflexos miotáticos
    • pH < 7.15
    • Débito urinário < 200ml em 12 horas ou anuria

No grupo intervenção, todos os pacientes receberam TRS (média de 6 horas após a randomização para início). Já no grupo controle, essa intervenção foi empregada em 91% dos pacientes (após cerca de 25 horas da inclusão no estudo). Para ambos os grupos, a modalidade de TRS foi a hemodiafiltração contínua venovenosa (CVVHDF – um tipo de diálise contínua). Caso o paciente apresentasse recuperação da função renal, marcada por débito urinário > 400mL/24 horas sem estímulo diurético ou por débito urinário > 2100mL/24horas com estímulo diurético), a CVVHDF era descontinuada. Caso esses critérios não fossem preenchidos após o sétimo dia, o paciente poderia ter sua modalidade de TRS modificada para a intermitente. Os demais cuidados de ventilação mecânica e de nutrição eram padronizados entre os grupos e os pacientes foram seguidos por um ano.

Como desfechos primário, a mortalidade em 90 dias, foi maior no grupo de TRS tardia, com significância estatística: 39.3% no grupo precoce contra 54.7% no grupo tardo, com uma redução absoluta do risco de 15.3% (intervalo de confiança de 95% variando de 2.62% a 28%, p=0.02).

Como desfechos secundários que atingiram significância estatística teríamos:

  • Duração média da TRS: 9 dias para o grupo precoce vs 25 dias para o tardio. p=0.04
  • Melhora da função renal em 90 dias: 53.6% para o grupo precoce vs 38.7% para o grupo tardio, p=0.02
  • Duração média da ventilação mecânica: 125.5 horas para o grupo precoce vs 181 horas para o grupo tardio, p=0.002
  • Duração da internação hospitalar: 51 dias (precoce) vs 82 dias (tardio), p<0.001

O médico intensivista é um cético por natureza e um estudo com tantos resultados positivos não inspira nada além do que desconfiança. Sem tirar o mérito de sua execução, podemos citar como fraquezas do estudo seu desenho unicêntrico e aberto. Soma-se, o fato de que 216 (93.5%) dos 231 pacientes eram cirúrgicos; e deles, 108 (46.8%) eram de pós-operatório de cirurgia cardíaca. Isso pode limitar a validade externa dos resultados.

Algumas semanas depois, foi publicado o estudo AKIKI (Initiation Strategies for Renal-Replacement Therapy in the Intensive Care Unit). A pergunta que o estudo visava responder era semelhante à do ELAIN, mas tendo como desfecho a mortalidade em 60 dias (e não em 90 dias).

Foi um ensaio clínico mais robusto, realizado em 31 UTIs da França e com um tamanho amostral maior que o seu predecessor. Para serem incluídos no estudo, os pacientes deveriam ter disfunção renal aguda compatível com KDIGO3, definida por pelo menos um dos critérios abaixo:

  • Creatinina > 4.0 mg/dL, ou maior que 3 vezes o valor basal
  • Oligoanúria < 100mL em 12 horas
  • Oliguria (<0.3ml/Kg/h, ou <500mL) em 24 horas

Além disso, os pacientes deveriam estar em uso de drogas vasoativas e/ou ventilação mecânica e ter idade maior que 18 anos.

Como critérios de exclusão temos:

  • Doença renal crônica estágio IV
  • Parada cardiorrespiratória com comprometimento neurológico,
  • Alterações laboratoriais: ureia > 112mg/dL, K>6mEq/L (ou > 5.5mEq/L a despeito de medidas clínicas iniciais), pH < 7.15 em contexto metabólico ou misto.
  • Presença de edema agudo pulmonar decorrente de sobrecarga volêmica, com necessidade de fluxo de O2 > 5L/min ou FiO2 > 50% para manter saturação acima de 92%

Foram randomizados 620 pacientes, e os grupos eram foram semelhantes entre si, destacando-se o perfil de gravidade, com SOFA médio de 10.8 pontos, necessidade de ventilação mecânica em 86%, uso de vasopressores em 85% e idade média de 64 anos em ambos.

No grupo intervenção (precoce), a TRS seria iniciada em até 6 horas da randomização (tempo médio de início foi de 4.3 horas). Já no grupo controle (tardio), a TRS seria apenas indicada caso o paciente evoluísse com urgência dialítica (critérios muito semelhantes aos de exclusão):

  • Alterações laboratoriais: ureia > 112mg/dL, K>6mEq/L (ou > 5.5mEq/L a despeito de medidas clínicas iniciais), pH < 7.15 em contexto metabólico ou  misto.
  • Presença de edema agudo pulmonar decorrente de sobrecarga volêmica, com necessidade de fluxo de O2 > 5L/min ou FiO2 > 50% para manter saturação acima de 92%
  • Oligoanúria por 72 horas da randomização.

No grupo controle, 51% dos pacientes receberam TRS, com média tempo de 57 horas após a randomização.

A indicação da modalidade de TRS (se contínua ou intermitente), bem como os parâmetros de ajuste das máquinas, ficou a critério de cada uma das UTIs, mas sempre atendendo aos guidelines franceses. Cerca de 50% dos pacientes receberam a modalidade intermitente, enquanto 30% dos pacientes receberam a contínua. A descontinuação da TRS era recomendada quando o paciente recuperava a função renal (diurese maior que 500 a 1000mL em 24 horas sem estímulo diurético, ou maior que 2000mL na vigência de diuréticos). Já para pacientes com diurese suficiente para permitir redução espontânea da creatinina sérica, a TRS era obrigatoriamente interrompida. Não obstante, o suporte renal poderia ser retomado em caso de nova piora da função renal.

No desfecho primário de mortalidade em 60 dias, não houve diferenças significativas: 58.5% (precoce) vs 49.7% (tardio). Para os desfechos secundários de mortalidade em 28 dias, duração média da internação em UTI, duração média da internação hospitalar e dependência de TRS em 28 e 60 dias não houve significância estatística. No entanto, chama a atenção o fato de que os pacientes do grupo precoce tiveram mais infecção associada a cateter que o grupo tardio: 10% vs 5%, p=0.03.

O autor conclui que para uma população de pacientes críticos com disfunção renal KDIGO3, uma estratégia precoce de TRS não se traduz em redução de mortalidade quando comparada com uma estratégia tardia. Como pontos fortes, citamos seu desenho multicêntrico. Ao mesmo tempo, devemos reconhecer a limitação de que foram selecionados pacientes com status avançado de disfunção renal e que, talvez, o resultado não se aplique para quadros menos graves. Além disso, a menor parte dos pacientes recebeu a modalidade contínua de diálise a despeito da instabilidade hemodinâmica, representada pela necessidade de vasopressores em 85% deles.  

Dois anos após, agora em 2018, tivemos um outro estudo, o IDEAL-ICU (Timing of Renal-Replacement Therapy in Patients with Acute Kidney Injury and Sepsis). Dessa vez, voltado para a população de pacientes sépticos, mas com o mesmo objetivo de avaliar a mortalidade em 90 dias das estratégias precocee tardia de TRS.

Como critérios de inclusão, os pacientes deveriam ter choque séptico (definido pelos critérios do Sepsis 2.0: dois critérios de SIRS, associado ao uso de vasopressores, a despeito de ressuscitação volêmica adequada), além de estarem nas primeiras 48 horas do uso de drogas vasoativas e com estágio de “falência”, conforme a classificação RIFLE:

  • Aumento da creatinina em 3 vezes o valor de base, ou um valor de 4.0mg/dL, com aumento de 0.5mg/dL em 24 horas
  • Oligúria < 0.3ml/Kg/h por 12 horas
  • Anuria com diurese < 100mL em 12 horas

Como critérios de exclusão, citamos doença renal crônica dialítica, disfunção renal por obstrução de vias urinarias, necessidade de TRS de urgência (K>6.5mmol/dL, pH <7.15, edema pulmonar por congestão volêmica), pacientes em fase terminal de vida ou cuja expetativa de sobrevivência em 28 dias fosse muito baixa devido a presença de comorbidades.

Foram randomizados 488 pacientes e ambos os grupos foram semelhantes para as características de base. Destacamos a idade média de 69 anos, necessidade de ventilação mecânica em 88% e de vasopressores em 100% dos pacientes. O SOFA médio dos pacientes era de 12 pontos.

No grupo intervenção, era indicada a TRS precoce, com início dentro de 12 horas após a documentação da falência renal pelos critérios de RIFLE. Para o grupo controle, a TRS era indicada de modo tardio, ou seja, após 48 horas da falência renal a menos que o paciente apresentasse algum critério de urgência dialítica dentre os seguintes: hipercalemia > 6.5mmol/dL, acidose metabólica com pH < 7.15, edema pulmonar refratário ao estímulo diurético. Para o grupo controle, 46% iniciaram TRS após 48 horas, 17% necessitaram de TRS em menos de 48 horas, 29% não necessitaram de TRS, 8% faleceram antes de receber suporte renal.

A indicação da modalidade de TRS, dentre intermitente ou contínua, ficava a cargo do médico assistente. Caso o paciente recuperasse a função renal (débito urinário > 1000mL/24 horas ou >2000mL/24 horas com estímulo diurético), poderia indicar-se a descontinuação do suporte renal.

O estudo foi interrompido precocemente por futilidade, quando 488 pacientes haviam sido randomizados. Quanto ao desfecho primário de mortalidade em 90 dias, mais uma vez, não se notou diferença entre os grupos: 58% (precoce) vs 54% (tardia), p=0.38. Sobre os desfechos secundários que tiveram significância estatística, citamos:

  • Tempo médio do diagnóstico da disfunção renal aguda até o início da TRS: 7.6 horas (precoce) vs 51.5 horas (tardio), p<0.001
  • Número de dias livres de TRS: 12 dias (precoce) vs 16 dias (tardio)
  • Episódios de hipercalemia: 0 (precoce) vs 4 (tardio), p=0.03

Os demais desfechos secundários de dias livres de ventilação mecânica, dias livres de vasopressores, duração da internação hospitalar, dependência de TRS em 90 dias, sobrecarga volêmica e sangramento grave não foram diferentes estatisticamente entre os grupos.

Conclui-se, portanto, que em uma população de pacientes com choque séptico, não existe diferença de mortalidade em 90 dias, comparando-se uma estratégia precoce vs tardia de TRS. Citamos ainda o fato de que, do total de TRS indicadas, cerca de 44% foram da modalidade intermitente e 56% da modalidade contínua, o que também pode ser um fator de confusão.

Por fim, no ano de 2020 foi publicado o STARRT-AKI. Esse estudo já foi citado em nosso blog, mas não poderia ficar de fora dessa revisão. O STARRT-AKI foi o maior e mais robusto estudo sobre início precoce e tardio de TRS, tendo envolvido 168 UTIs em 15 países distintos.

Para serem incluídos, os pacientes deveriam ter pelo menos 18 anos de idade, estarem internados em UTI e apresentarem disfunção renal aguda, com valor de Cr > 1.47mg/dL para homens e >1.13 para mulheres (sem queda > 0.3mg/dL em 48 horas), além de pelo menos um de três critérios:

  • Aumento em duas vezes o valor basal da creatinina
  •  Cr > 4mg/dL com aumento de pelo menos 0.3mg/dL
  • Débito urinário < 6mL/Kg em 12 horas.

Como critérios de exclusão, citamos:

  • K > 5.5 mmol/L
  • Bicarbonato < 15 mmol/L
  • Intoxicação exógena cujo tratamento necessitava de HD
  • Realização de TRS nos últimos 2 meses
  • Transplante renal nos últimos 12 meses
  • Estágio de rins terminais, com taxa de filtração glomerular < 20mL/min/1.73m2
  • Obstrução renal, GN rapidamente progressiva, vasculite, microangiopatia trombótica e NIA.

No total, cerca de 3000 pacientes foram randomizados, com cerca de 1500 sujeitos para cada braço do estudo. Cerca de 58% apresentavam choque séptico, 75% estavam em ventilação mecânica invasiva e 70% em uso de agentes vasopressores. O SAPS médio foi de 59 pontos e o SOFA de 11.7.

Os pacientes alocados no grupo de diálise precoce, receberiam a terapia em até 12 horas da randomização. Já no grupo controle, os pacientes não receberiam TRS a menos que mantivessem Cr persistentemente elevada (>50% do valor basal) e pelo menos um dos critérios abaixo:

  • K > 6mmol/L
  • pH<7.2 e HCO3<12mmol/L
  • Sobrecarga hídrica com redução da relação PaO2/FiO2<200
  • Disfunção renal aguda persistente (>72 horas após a randomização)

Ao final, 96.7% dos pacientes do grupo de precoce receberam diálise, enquanto no grupo controle essa proporção foi de 61.8%. A escolha da modalidade de diálise ficou a cargo do médico assistente. Comparando os grupos precoce vs tardio, tivemos as seguintes proporções: continua (68.4% vs 70.6%), Intermitente (27% vs 25.3%) e SLED (4.6 vs 4.1%).

Como desfecho primário, a mortalidade em 90 dias não foi diferente entre ambos os grupos. 43.9% no precoce contra 43.7% no tardio, p=0.92.

Já nos desfechos secundários, a proporção de pacientes com dependência de TRS em 90 dias após a randomização foi de 10.4% para o grupo precoce e de 6% para o grupo tardio, RR=1.74, IC=1.24 – 2.43

Após termos debulhado tantos estudos, gostaríamos dizer de que o sofisma sobre a diálise precoce e tardia desapareceria. Que a decisão seria cartesiana e objetiva. No entanto, isso não acontece. Agora temos mais respaldo para indicar o início da terapia renal substitutiva, mas o compartilhamento de impressões se faz necessário entre as equipes da terapia intensiva e da nefrologia. Em princípio, juntando os grandes trials (ELAIN, AKIKI, IDEAL-ICU e STARRT-AKI), reforçamos a ideia de diálise deve ser iniciada com as indicações clássicas,

Talvez a estratégia de diálise ‘precoce’ tenha mais espaço no contexto de pós-operatório de cirurgia cardíaca, lembrando dos desfechos positivos do estudo ELAIN de 2016, mas com o viés de que a intervenção envolveu as terapias dialíticas contínuas (não realidade na assistência pública).

Referências:

Initiation Strategies for Renal-Replacement Therapy in the Intensive Care Unit AKIKI. Gaudry et al. NEJM 2016; published first online. doi:10.1056/NEJMoa160317

Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury ELAIN. Zarbock et al. JAMA 2016; 315(20):2190-2199. doi:10.1001/jama.2016.5828

Timing of Renal-Replacement Therapy in Patients with Acute Kidney Injury and Sepsis, Barba. NEJM 2018;379:1431-1442

Timing of Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury, The STARRT-AKI Investigators, Wald R, Bagshaw S. NEJM July 16 2020 doi:10.1056/NEJMoa2000741

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