Pegando o ensejo do texto sobre o estudo CRASH 3, recentemente publicado neste mesmo blog que abordou o uso do Ácido Tranexâmico no traumatismo cranioencefálico (TCE), vamos voltar no tempo e revisitar o que lhe antecedeu: os estudos CRASH-1, CRASH-2 e CRASH-2 IBS.
Quebrando a cara com o corticoide
Nossa jornada começa quando foi publicado, na revista The Lancet, o primeiro artigo da série CRASH, que estudou o efeito do corticoide (CTC) na mortalidade em pacientes com TCE. A ideia surgiu de uma série de revisões sistemáticas, metanálises e estudos observacionais prévios, nos quais utilizavam CTC para tratamento de TCE, com uma suposta redução na mortalidade. A lógica é que a medicação atua nas mudanças inflamatórias após o trauma e, sobretudo, no edema cerebral. O primeiro CRASH foi um ensaio clínico randomizado (RCT) multicêntrico, duplo-cego que pretendia incluir 20 mil pacientes, em 49 países, iniciado em 1999.
Aqui, foram incluíram adultos com TCE e escala de coma de Glasgow (GCS) ≤ 14, em até 8h do trauma, para receber metilprednisolona por 48 horas (ataque de 2g em 1h e 0,4g/hora até completar as 48h) versus placebo. O desfecho primário foi a mortalidade em 2 semanas e, como um dos desfechos secundários, a mortalidade em 6 meses.
Em 2004, após a randomização de um pouco mais de 10.000 pacientes, o estudo foi interrompido por seu comitê organizador. Em uma análise interina, o uso do CTC não só falhou em reduzir a mortalidade, como aumentou o risco de óbito em duas semanas. Após cerca de seis meses, publicaram os resultados finais, onde viram que a mortalidade Nesse período (de seis meses) também foi maior no grupo que recebeu o CTC.
E vejam que interessante: se realizássemos uma nova metanálise, juntando os mesmos estudos que impulsionaram a realização do CRASH, mas agora incluindo os dados nele encontrados, observaríamos um aumento do risco relativo de morte, tamanha a força deste estudo.
Ou seja, NÃO devemos utilizar CTC para o tratamento de TCE, a menos que por outras indicações específicas.
CRASH-2 e o sucesso do ácido tranexâmico
Viajando mais adiante, fazemos uma parada em 2010, quando publicaram, também no The Lancet, o estudo CRASH-2. Nele, não mais se estudou o uso do CTC, mas sim do ácido tranexâmico em vítimas de trauma com, ou com risco de, hemorragia grave e seu efeito na mortalidade e outros eventos. Da mesma forma que explicitado no texto deste blog do CRASH-3, aqui o racional foi reduzir sangramentos inibindo a cascata de fibrinólise. Se por um lado já sabíamos que faz todo sentido diminuir sangramento com o uso de ácido tranexâmico, por outro, poderia haver aumento de eventos tromboembólicos.
O CRASH-2 foi um RCT multicêntrico, duplo-cego, que incluiu mais de 20 mil pacientes em 40 países entre os anos de 2005 e 2010 (aqui chegaram nos 20 mil mesmo). Os critérios de inclusão foram adultos vítimas de trauma com hemorragia significativa (com hipotensão ou taquicardia) ou com risco de hemorragia significativa, em até 8h do trauma. Um ponto importante a se ressaltar é que os eventos hemorrágicos estudados eram extracranianos. Foram randomizados para receber ácido tranexâmico (1g de ataque em 10min + infusão de 1g em 8h) versus placebo. O desfecho primário foi mortalidade em 4 semanas.
O estudo demonstrou que o grupo intervenção teve uma significativa redução na mortalidade, sem demonstrar, contudo, diferença nos eventos tromboembólicos. Além disso, não demonstrou redução no número de hemotransfusões entre os grupos.
Com esse robusto RCT podemos inferir que há benefício, inclusive em termos de mortalidade, do uso precoce do ácido tranexâmico em pacientes com trauma e hemorragia grave (até 8h), sem aumentar eventos adversos.
CRASH-IBS, a inspiração para o CRASH-3
E finalmente, fazemos nosso último pit-stop no artigo da série que semeou a realização do CRASH-3, o CRASH-2 IBS, que foi publicado na British Medical Journal (BMJ) em 2011. Esse estudo foi uma coorte abrigada dentro do CRASH-2. Foi realizado em 2 centros que tinham interesse no tópico e disponibilidade de realização de tomografia computadorizada (TC) de crânio.
Os participantes deveriam preencher os mesmos critérios de inclusão do CRASH-2, além disso, deveriam ter sido vítimas de traumatismo cranioencefálico (TCE). Eles foram submetidos à mesma intervenção do CRASH-2 (administração de ácido tranexâmico), porém aqui eram realizadas TCs de crânio à admissão e em 24 a 48 horas. O desfecho primário foi a análise do tamanho do hematoma ao exame de neuroimagem. Foram incluídos 270 pacientes entre os anos de 2008 e 2010.
Como resultados, houve uma tendência à redução do crescimento do hematoma intra-craniano com o uso de ácido tranexâmico, porém, falharam em demonstrar diferença estatisticamente significativa. Por outro lado, também não houve aumento de eventos isquêmicos nessa população.
Muito embora, não tenha havido um desfecho estatisticamente significativo e nenhum resultado indubitável tenha sido dele concluído, o estudo CRASH-IBS levantou a hipótese de um possível benefício do uso do ácido tranexâmico no TCE. Esse fato culminou inexoravelmente na publicação do CRASH-3.
Conclusão
Fica a mensagem que, no trauma, corticóide não! Ácido Tranexâmico sim, desde que administrada de forma precoce! Temos boas evidências do seu benefício no trauma com hemorragias extra-cranianas graves e nos TCEs leve e moderado, sem aumentar eventos adversos. Levando em consideração que são situações recorrentes no nosso dia-a-dia e que a medicação não é de difícil acesso, a replicabilidade clinica é fácil de ser feita, ou seja, esses estudos devem afetar nossa prática clínica.
Esse texto é uma produção de Murilo Martins, CREMESP 194.485, médico residente do segundo ano do programa de Medicina Intensiva da UNIFESP e plantonista do grupo PacienteGraveUTI.
Referências:
- CRASH3: sangue, suor e lágrimas
- Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet, October 09, 2014
- Final results of MRC CRASH, a randomised placebo-controlled trial of intravenous corticosteroid in aduts with head injury – outcomes at 6 months. Lancet, May 26, 2005.
- Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet, June 15, 2010.
- Effect of tranexamic acid in traumatic brain injury: a nested randomised, placebo controlled trial (CRASH-2 Intracranial Bleeding Study). BMJ, July 01,
- Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH-3): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet